Nella schizofrenia la microglia riduce le sinapsi
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVI – 16 febbraio 2019.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia”
(BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi
rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente
lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di
pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei
soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: AGGIORNAMENTO]
La schizofrenia, in genere diagnosticata
sulla base di sintomi positivi, quali
deliri e allucinazioni, sintomi negativi,
come l’anaffettività e il negativismo, e sintomi
cognitivi, quali disorganizzazione del pensiero, deficit di attenzione e
memoria, in persone che presentano spesso azioni stereotipate ed uso
inappropriato o soggettivo del linguaggio, rimane uno dei più gravi disturbi
psichiatrici cronici dall’eziologia ancora non bene definita. Infatti, sebbene
sia stata rilevata la presenza pressoché costante di alcune alterazioni nelle
connessioni cerebrali, nella struttura funzionale delle reti o in parametri di
livello neurochimico e neuronico, non è stato ancora possibile riconoscere un primum movens eziologico certo dal quale
dipenderebbero i processi patogenetici – probabilmente differenti per gruppi di
casi – responsabili della fisiopatologia che si osserva.
Fra le tante costruzioni teoriche volte al fine di spiegare l’origine della
schizofrenia, il modello neuroevolutivo proposto da Keshavan (1999) ha ricevuto
il maggior sostegno da evidenze sperimentali: in utero noxae evolutive portano alla displasia di alcune specifiche reti
neuroniche, causando in tal modo i segni premorbosi cognitivi e psicosociali;
durante l’adolescenza, un’eccessiva eliminazione di sinapsi determina
un’iperattività dopaminergica fasica e precipita la psicosi; dopo la
manifestazione clinica della malattia, le alterazioni neurochimiche possono
condurre a processi neurodegenerativi. In bambini e ragazzi, che nel corso
della vita svilupperanno il disturbo schizofrenico, sono stati identificati
numerosi marker di anomalie congenite
e lievi segni neurologici.
Il basso numero di sinapsi nel cervello dei pazienti schizofrenici ha da
sempre attratto l’attenzione dei ricercatori, ma solo di recente si sono
ottenute prove che la ridotta densità sinaptica nei campioni post-mortem del cervello delle persone
affette dal grave disturbo psicotico origina da un processo di eliminazione e
non è già presente quale conseguenza diretta di un’alterazione dello sviluppo.
Carl M. Sellgren e numerosi colleghi, studiando colture neurali derivate dai
pazienti e sinaptosomi isolati, hanno identificato un meccanismo mediato dalla
microglia alla base della riduzione di giunzioni neuroniche.
(Carl M. Sellgren et al., Increased synapse elimination by microglia
in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning. Nature
Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-018-0334-7, Feb.
2019).
La provenienza degli autori è
la seguente: Center for Qualitative Health, Center fo Genomic Medicine and
Department of Psychiatry, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts
(USA); Department of Psychiatry, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
(USA); Deparment of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet,
Stockholm (Svezia); Novartis Institute for BioMedical Research, Cambridge,
Massachusetts (USA); Schizophrenia and Bipolar Disorder Program, McLean
Hospital, Belmont, Massachusetts (USA).
Come è noto, le cellule della microglia sono le effettrici immunitarie
primarie del sistema nervoso centrale, rapidamente attivate anche da variazioni
patologiche minime. Oltre a sentire i cambiamenti patologici, la microglia
svolge anche un ruolo importante durante lo sviluppo e il mantenimento
dell’equilibrio cellulare di encefalo e midollo spinale, supportando e
monitorando la funzione sinaptica.
La microglia deriva dai macrofagi primitivi del sacco vitellino, e i
progenitori emopoietici post-natali non contribuiscono significativamente
all’omeostasi microgliale del cervello adulto. Così, gli eventi patologici del
periodo prenatale e perinatale possono avere un impatto durevole sulla funzione
della componente immunitaria della glia. Interpretando i dati emersi da alcuni
studi (van Berkel et al., 2008;
Doorduin et al., 2009), si può
supporre che l’attivazione microgliale focale possa avere un ruolo nella schizofrenia
durante le fasi acute allucinatorie e deliranti[1]. Tale supposizione sembra
concordare con quanto emerso dallo studio autoptico di due pazienti
schizofrenici suicidatisi durante episodi psicotici acuti: un alto numero di
cellule microgliali nel nucleo accumbens e nel talamo mediodorsale[2].
Un altro aspetto che accresce l’interesse per lo studio qui recensito è
l’ipotesi dell’origine infettiva e immunitaria dei disturbi neuroevolutivi,
supportata dagli studi di associazione estesi all’intero genoma nella
schizofrenia, che hanno rivelato significativi rapporti con vari marker nella regione del complesso
maggiore di istocompatibilità (MHC)[3].
Sellgren e colleghi hanno impiegato un modello riprogrammato in vitro di inglobamento di sinapsi
mediato da microglia, grazie al quale hanno dimostrato un’accresciuta
eliminazione sinaptica in colture neurali derivate da pazienti schizofrenici e
in sinaptosomi isolati. Questa eccessiva potatura sinaptica riflette anomalie
presenti sia nelle cellule simili a quelle microgliali, sia nelle strutture
sinaptiche.
I ricercatori hanno poi rilevato che varianti associate al rischio di
schizofrenia, nell’ambito del locus
del componente 4 del complemento umano, sono associate con
un’aumentata deposizione di complemento
neuronico e captazione sinaptica.
Sellgren e colleghi hanno poi dimostrato che l’antibiotico minociclina
riduce la captazione di sinapsi mediata da microglia in vitro e il suo uso è associato a un modesto decremento di
incidenza del rischio di schizofrenia, in una valutazione comparativa con altri
antibiotici in un esteso campione di giovani adulti, ricavato da registrazioni
elettroniche sanitarie.
Nell’insieme, questi risultati indicano l’eccessiva “potatura sinaptica”
quale potenziale target per prevenire
o ritardare l’esordio clinico della schizofrenia nella persone ad alto rischio.
L’autore
della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle numerose recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-16 febbraio
2019
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Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Cfr. Joseph Priller, Psychiatric Disorders, in Neuroglia (Kettenmann & Ransom), p. 907, Oxford University Press 2013. In questo testo si trova anche l’indicazione bibliografica completa dei due studi indicati in parentesi.
[2] Sull’attivazione della microglia nella schizofrenia, si veda in Joseph Priller, op. cit., pp. 907-908.
[3] Per una sintetica rassegna, si veda in Joseph Priller, op. cit., p. 908.